Соловьёва Алла Вячеславовна.

Приморский край, г. Фокино, филиал №1 ФГКУ "1477 ВМКГ" МО РФ, врач-эндокринолог, orcid.org/0000-0002-3907-6841, de-lla@mail.ru.

 

Аннотация. Данный обзор посвящён относительно новому классу сахароснижающих препаратов – ингибиторам SGLT2. Исследование EMPA-REG OUTCOME стало первым, продемонстрировавшим преимущество эмпаглифлозина перед плацебо по влиянию на сердечно-сосудистую смертность. Эффекты действия ингибиторов SGLT2 весьма разнообразны: это и диуретический, и гипотензивный, и метаболический, и антиремодулирующий эффекты, уменьшение инсулинорезистентности, улучшение энергетического метаболизма миокарда. Дальнейшие исследования подтвердили кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов SGLT2 и позволили зарегистрировать новые показания для их применения при сердечной недостаточности.

Ключевые слова: ингибиторы SGLT2, сахарный диабет, сердечная недостаточность.

 

SGLT2 INHIBITORS: SUPERIORITIES AND PERSPECTIVES

 

Alla V. Soloveva.

Primorskiy Kray, Fokino, endocrinologist, the branch №1 1477 Militaty Marine Clinical Hospital   of the Ministry of Defense of the Russian Federation orcid.org/0000-0002-3907-6841,. de-lla@mail.ru.

 

Abstract.This review focuses on a relatively new class of antihyperglycemic medications - SGLT2 inhibitors. The EMPA-REG OUTCOME study was the first one to demonstrate the empagliflozin superiority over placebo in cardiovascular mortality effection. The effects of SGLT2 inhibitors are enormous, these are diuretic, hypotensive, metabolic, and anti-remodulatory effects, an insulin resistance decrease, a myocardial energy metabolism improvement. Further studies have confirmed the cardio- and nephroprotective SGLT2 inhibitors effects and let to register new indications for their use in heart failure cases.

Key words: SGLT2 inhibitors, diabetes mellitus, heart failure.

 

Распространённость сахарного диабета (СД) 2 типа в России 5,9 млн. человек, что составляет 5,4% населения РФ. Ещё 20,7 млн. человек (19,3%) имеют преддиабет, который сам по себе является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (данные исследования NATION). [1] В мире же, по данным ВОЗ, число людей с диабетом среди лиц старше 18 лет составляет 463 млн. человек (8.5% популяции) [2]. О повышении риска развития ССЗ при наличии СД 2 типа известно ещё с 1979 года, когда были опубликованы результаты Фрамингемского исследования, начатого в 1948 году, которые показали увеличение риска возникновения ССЗ в среднем в 2–3 раза по сравнению с людьми, не имевшими нарушений углеводного обмена. [3] Дальнейшие исследования и наблюдения, проводимые в последующие годы, позволили подтвердить и уточнить полученные данные. Так, риск развития сердечной недостаточности (СН) у пациентов с СД выше в среднем в 2–5 раз [4]. В итоге суммарно продолжительность жизни у людей с СД и ССЗ сокращается в среднем на 12 лет [5].

Также отмечается неуклонный рост случаев хронической болезни почек (ХБП). В наши дни около 10% популяции имеет ХБП, которая занимает 16 место, как причина смерти. Сахарный диабет – один из мощнейших факторов риска поражения почек. При этом длительность диабета очень важна при 1 типе для развития нефропатии, но не столь важна при 2 типе – у людей с СД2 ХБП можно обнаружить даже в дебюте заболевания, и с течением болезни доля имеющих ХБП неуклонно увеличивается, достигая 90% [6].

Современные исследования привели к созданию концепции кадио-ренальной дисфункции, как основной причины развития ССЗ и повышения общей смертности, патогенетическим механизмом которой является активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РААС), вследствие чего со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) происходит повышение как артериального, так и венозного давления, активация симпатической нервной системы; со стороны почек – высокие концетрации ангиотензина II приводят к стойкому спазму выносящей артериолы, что ведёт к повышению внутриклубочкового давления и гиперфильтрации [7].

Ежедневно в почках фильтруется около 180 г глюкозы. Это в среднем эквивалентно потере 30% суточного калоража. Но практически вся глюкоза реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах за счёт действия ко-транспортёров.  Реабсорбция глюкозы идёт против градиента концентрации (так же, как и реабсорбция натрия). Ингибиторы SGLT2 реабсорбируют одну молекулу глюкозы и одну молекулу натрия, ингибиторы SGLT1 – одну молекулу глюкозы и две молекулы натрия (Рис.1).

Рисунок 1. Ингибиторы SGLT2 реабсорбируют одну молекулу глюкозы и одну молекулу натрия, ингибиторы SGLT1 – одну молекулу глюкозы и две молекулы натрия [Thomson SC, Vallon V. The American Journal of Cardiology V. 124, S. 1, 15 December 2019, P. S28-S35]

Только при концентрации глюкозы в плазме примерно 9 ммоль/л, она начинает экскретироваться с мочой. При диабете развивается адаптивная реакция, направленная на сохранение энергетических ресурсов, которая заключается в повышении порогового уровня экскреции глюкозы – порог уходит выше 9 ммоль/л. При блокировании натрий-глюкозных ко-транспортёров глюкоза начинает экскретироваться в больших объёмах. Также соответственно повышается и экскреция натрия.

Вышеописанные механизмы обеспечивают множественные эффекты действия ингибиторов SGLT2.

Эффекты, проявляющиеся через влияние на метаболизм глюкозы [8,9,10]:

• уменьшение глюкозотоксичности;
• уменьшение инсулинорезистентности;
• уменьшение инсулин-глюкагонового соотношения;
• уменьшение оксидативного стресса;
• уменьшение висцерального жира;
• уменьшение процессов воспаления и фиброза;
• уменьшение концентрации мочевой кислоты (опосредованно, через связь с переносчиком GLUT9).

        Эффекты, реализуемые через метаболизм натрия [8,9,10]:

• повышение констрикции афферентной артериолы;
• снижение внутриклубочкового давления;
• снижение процессов гиперфильтрации;
• снижение альбуминурии;
• повышение почечной функции;
• уменьшение внутриклеточного натрия в кардиомиоцитах.

        Эффекты, проявляющиеся через метаболизм воды [8,9,10]:

• понижение плазматического и интерстициального объёма;
• снижение пред- и постнагрузки;
• снижение стресса стенки левого желудочка;
• увеличение гематокрита.

Сердце в качестве энергетического субстрата использует свободные жирные кислоты, в то время как мышцы – преимущественно глюкозу. При развитии сердечной недостаточности баланс потребления кардиомиоцитов смещается в сторону увеличения потребления глюкозы. При ингибировании SGLT2 мы наблюдаем повышение уровня бета-гидроксибутирата, являющегося энергетически более выгодным субстратом, что восстанавливает баланс кардиоренального метаболизма, устраняя сдвиг от окисления жирных кислот и глюкозы в сторону использования кетоновых тел [11, 12].

Ещё один механизм прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений при СД реализуется через систему натрий-водородных каналов. При активации симпатической нервной системы и РААС через эти каналы происходит повышение концентраций ангиотензина, альдостерона, адипокинов, неприлизина. Первый тип каналов превалирует в сердце, третий тип в почках. Молекулы SGLT2 имеют аффинность к натрий-водородным обменникам (специфично для класса) [13], и при их блокаде происходит также блокада натрий-водородных каналов, что обеспечивает дополнительные эффекты влияния на сердечно-сосудистую систему. При СД в клетках происходит увеличение концентрация натрия и уровня кальция, что приводит к уменьшению АТФ в кардиомиоцитах и их кислородному голоданию. Блокировка натрий-водородных каналов восстанавливает кислородное состояние митохондрий кардиомиоцитов. При СН снижение ФВ обусловливает задержку воды и, соответственно, задержку натрия. При использовании ингибиторов SGLT2 происходит снижение интерстициального натрия без выраженного уменьшения ОЦК (как при применении петлевых диуретиков), что обеспечивает снижение жёсткости сосудов (уменьшение постнагрузки) и уменьшение преднагрузки (снижение наполнения левого желудочка и напряжения его стенок). Всё вышеописанное обеспечивает вторичные эффекты суммарного влияния ингибиторов SGLT2 на сердце в виде снижения АД и улучшения сократимости миокарда, а также уменьшения степени фиброза и отложения коллагена внутри клеток – антиремоделирующее действие, что предупреждает прогрессирование СН [14]. И, наконец, увеличение гематокрита, которое реализуется за счёт увеличения уровня эритропоэтина, что приводит к повышению эритропоэза в костном мозге и в конечном итоге – к улучшению оксигенации сердца.

14–18 сентября 2015 года состоялся Европейский конгресс по изучению сахарного диабета, на котором прошло подведение итогов исследования EMPA-REG OUTCOME. В данном исследовании 4687 пациента получали эмпаглифлозин, 2333 – плацебо. В дизайн были включены пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском. Изучалась сердечно-сосудистая смертность, общая смертность в целом, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт. Получены неожиданные, но тем более потрясающие результаты – снижение сердечно-сосудистой смертности составило 38%, общая смертность снизилась на 32%, снижение госпитализации по поводу СН составило 35%. Эти данные были настолько впечатляющими, что в этом же году ингибиторы SGLT2 были включены Американской, Канадской, Европейской ассоциациями эндокринологов и кардиологов в свои руководства. Всё это привело к тому, что за период с 2015 по 2020 обновилось более 80 руководств по эндокринологии и кардиологии. Конечно, столь перспективные результаты вызвали значительный интерес со стороны медицинских и фармакологических сообществ к данному классу препаратов и подтолкнули к проведению множества дальнейших исследований ингибиторов SGLT2. На сегодняшний день опубликованы результаты таких программ, как CANVAS, DECLARE, EMPEROR reduced, DAPAHF, DAPA CKD, GREEDENCE.

Исследование CANVAS, анализ данных которого проводился совместно с анализом данных CANVAS-R, породило вопросы к безопасности ингибиторов. В исследованиях принимали участие 10142 пациента с СД 2, участники имели или уже диагностированные ССЗ, или факторы высокого риска их развития. Пациенты были разделены на 3 группы: первая группа получала канаглифлозин в дозе 300 мг, вторая – в дозе 100 мг, пациенты 3 группы получали плацебо. Первичными конечными точками являлись: смертность от ССЗ, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт, общая смертность в целом, а также госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Также исследовалась ренальная конечная точка в виде снижения СКФ на 40% и более, достижение необходимости диализа или смерть от заболевания почек. Было продемонстрировано снижение частоты развития сердечно-сосудистых событий на 14%, госпитализаций по поводу СН до 33%, а снижение рисков по почечной точке – до 40%. Но при этом не было достигнуто достоверно значимого снижения ни общей, ни сердечно-сосудистой смертности. И к тому же, в исследовании CANVAS частота ампутации составила 7 на 1000 больных при дозе канаглифлозина 100 мг и 5 на 1000 пациентов на фоне приема 300 мг, в сравнении с 3 в группе плацебо; а в анализе CANVAS-R частота ампутаций составила 7 на 1000 пациентов в группе канаглифлозина и 5 на 1000 больных в группе плацебо, при этом различия между группами не достигли статистической значимости [15].

Наиболее крупным исследованием являлось DECLARE-TIMI, в котором принимало участие 17160 пациентов с СД и наличием множественных факторов риска (около 60%) или с уже установленным диагнозом ССЗ (около 40%), а также с клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин/1,73 м²; сравнивалось добавление 10 мг дапаглифлозина к сахароснижающей терапии против добавления плацебо. Точки исследования, в целом, сопоставимы с программой CANVAS: две первичные конечные точки, включающие сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Вторичные конечные точки – влияние на почки: стойкое снижение СКФ на ≥ 40%, достижение терминальной ХПН, смерть от заболевания почек. Особенность этого исследования в дополнительных точках безопасности – оценивалось влияние дапаглифлозина на риск злокачественных новообразований, в частности на рак мочевого пузыря; на риск ампутаций (данный вопрос встал особенно остро после результатов CANVAS) и на риск переломов. [16,17] Первичная конечная точка не показала достоверного снижения риска крупных сердечно-сосудистых событий (MACE), но показала 17% снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. По отношению к вторичной «почечной» точке снижение составило 24%.

Значительный интерес вызывает влияние дапаглифлозина на дополнительные точки. Так, число случаев рака мочевого пузыря оказалось ниже в группе дапаглифлозина (26 случаев против 45 в группе плацебо); данные по переломам и ампутациям в группе дапаглифлозина и в группе плацебо практически не отличались (457 случаев против 440 для переломов и 123 случаев против 113 для ампутаций). Из неблагоприятных побочных эффектов следует отметить повышение частоты развития половых инфекций при применении дапаглифлозина (76 случаев против 9 в группе плацебо) и повышение риска диабетического кетоацидоза (27 случаев против 12). [16,17].

Исследование DAPA-HF. В него вошло 4744 пациента с диагностированной СН II-IV ФК и ФВ≤ 40%, а также повышенным уровнем NT-proBNP. 42 % из них имели СД. При этом одним из критериев включения была СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². Исследовалась эффективность добавления дапаглифлозина к стандартной терапии СН. Первичной конечной точкой являлось время до наступления сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения сердечной недостаточности (госпитализация или обращение за неотложной помощью). Вторичные конечные точки – время до наступления любого из компонентов первичной конечной точки; время до наступления смерти по любой причине; стойкое снижение СКФ на ≥ 50%, достижение терминальной ХПН, смерть от заболевания почек; качество жизни пациентов по шкале KCCQ; общее число сердечно-сосудистых смертей и госпитализаций по поводу СН. Получено снижение первичной конечной точки на 25%. При этом при анализе полученной цифры следует подчеркнуть, что результат достигнут за счёт обоих компонентов- ухудшение течения СН уменьшилось на 30%, а наступление сердечно-сосудистой смерти на 18%. Общая смертность по любым причинам снизилась на 17%; произошло существенное улучшение качества жизни: увеличение на 5 и более баллов отметило 58% участников; уровень NT-proBNP снизился на 21% [18, 20].

Обращает на себя внимание и тот факт, что препарат оказался одинаково эффективен как при наличии СД, так и при его отсутствии. Вдобавок в этом исследовании, также как и в DECLARE-TIMI, в очередной раз подтвердился благоприятный профиль безопасности препарата. В целом, общая частота любых неблагоприятных побочных эффектов статистически значимо оказалась ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Результаты исследования DAPA-HF послужили основанием для регистрации нового показания к применению дапаглифлозина в качестве препарата для лечения СН со сниженной ФВ в июле 2020. Нельзя также не упомянуть об интересных данных, полученных при субанализе DAPA-HF: в группе с преддиабетом, в которую были выделены люди с показателями HbA1c 5,7-6,4%, произошло уменьшение новых случаев развития СД [19,20]. При этом у пациентов исходно без диабета статистически значимого снижения HbA1c не происходило, что говорит о воздействии иных механизмов, вероятнее всего, снижения инсулинорезистентности, что является перспективным направлением для дальнейшего изучения.

Подобным исследованием, но изучавшим другой ингибитор SGLT2, является EMPEROR reduced, в которое вошло 3730 пациентов с СН. Сравнивалась эффективность эмпаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной терапии СН. В исследование входили как пациенты с СД 2, так и не имевшие диабета. Доля пациентов с СД 2 составила 49,8%. Критерии включения и исключения были сопоставимы с DAPA-HF. Если провести сравнение, то пациенты, принимавшие участие в EMPEROR reduced, имели более низкую ФВ (в среднем 27,7 против 31 в DAPA-HF), более высокий уровень NT-proBNP (1887 против 1428) и более низкую СКФ (в среднем 61.8% против 66%, так как показателем исключения являлась СКФ < 20 мл/мин/1,73 м².) [21]. Причём 71,8% исследуемых имели ФВ ниже 30%. Первичной конечной точкой являлось подтверждённое событие сердечно-сосудистой смерти или госпитализация по причине сердечной недостаточности. Снижение показателей первичной конечной точки по сравнению с плацебо составило 25%, при этом снижение показателей первичной госпитализации по причине сердечной недостаточности на 31%, а сердечно-сосудистая смерть не достигла статистически значимых различий с плацебо [22]. Вторичные конечные точки: – снижение СКФ от исходного значения- разница снижения на 1,73мл/мин/1,73 м² в год, то есть ухудшение функции почек статистически значимо медленнее происходило в группе эмпаглифлозина; и подтверждённая первичная или повторная госпитализация по причине СН снизилась на 31%.

В дальнейшем проведено большое количество различных субанализов данных, полученных в первом из опубликованных исследований EMPA-REG OUTCOME. Один из субанализов показал, что эмпаглифлозин отдаляет назначение инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа [23]. Так, по сравнению с плацебо, через 1 год назначение инсулина потребовалось у 2,8% в группе получавших эмпаглифлозин и у 7% в группе плацебо. Через 3 года расхождение достигло 7,5% против 17,6 % соответственно. Причём имеет значение возраст, в котором начата терапия. Так, при назначении эмпаглифлозина в 45 лет время, прошедшее до начала инсулинотерапии, составляло 10,1 года, а при первоначальной терапии эмпаглифлозином в 60 лет- 6,2 года. Также в этом же анализе получены данные о снижении потребности в инсулине на терапии ингибиторами SGLT2. После 1 года исследования увеличение дозы инсулина потребовалось у 5% получавших эмпаглифлозин и у 14,2 % получавших плацебо. Через 3 года показатели достигли 16,7% в группе эмпаглифлозина и 33,5% в группе плацебо.

Возвращаясь к концепции кардио-ренальной дисфункции, как основного механизма, приводящего в конечном итоге как к сердечно-сосудистой, так и общей смертности, особо необходимо оценить влияние ингибиторов SGLT2 на почки. Взаимосвязь между почками, сердцем и диабетом многонаправлена: метаболическая дисфункция, в виде повышения инсулинорезистентности, и соответственного повышения липотоксичности приводит к увеличению свободных жирных кислот, прогрессированию атеросклероза, энергетическому голоданию кардиомиоцитов. Почечные заболевания имеют своё влияние на сердце, также ведущее к прогрессированию атеросклероза, гипертрофии ЛЖ. Со снижением почечной функции растут сердечно-сосудистые риски. При СД, как уже было отмечено, повышается ко-транспорт натрия и глюкозы, в результате снижается концентрация натрия, что является сигналом для macula densa. В результате происходит дилатация афферентной артериолы, что приводит к увеличению гломерулярного давления и гиперфильтрации. При использовании ингибиторов SGLT2 повышается концентрация натрия внутри канальца, в результате чего происходит констрикция афферентной артериолы [24] (Рис.2).

Рис.2.  При использовании ингибиторов SGLT2 повышается концентрация натрия внутри канальца, в результате чего происходит констрикция афферентной артериолы [Ralph A. DeFronzo, Luke Norton et al. Nature Reviews Nephrology v. 13, 2017, pages 11–26]

Также реализуются дополнительные эффекты влияния на РААС через описанное выше воздействие на систему натрий-водородных каналов. Следствием этого является снижение гломерулярного давления и соответствующее снижение СКФ. Но эффект уменьшения СКФ транзиторен – после небольшого снижения реализуется плато, тогда как у больных СД без лечения ингибиторами SGLT2 происходит неуклонное прогрессивное снижение СКФ.

Так, в одном из субанализов EMPA-REG OUTCOME оценивался риск прогрессирования нефропатии, который проявлялся в удвоении уровня сывороточного креатитнина, появлении макроальбуминурии, развитии необходимости диализа или смертью по причине болезни почек. Получен выраженный положительный эффект в виде уменьшения риска прогрессирования нефропатии, который наступает в конце 3 месяца и в конечном итоге достигает 39% [25].

Эффекты влияния ингибиторов SGLT2 на почки оценены в таких исследованиях, как DAPA CKD, GREEDENCE, EMPA KIDNEY.

Исследование GREEDENCE, в котором принимали участие 4401 пациентов с СД и критериями включения являлись показатели СКФ от 30 до 90 мл/мин/1,73 м² и показатели микроальбуминурии ≥ 300 мг\г, показало снижение первичной конечной точки на 30% при назначении канаглифлозина; при этом первичной конечной точкой являлась комбинация достижения терминальной ХПН (диализ, пересадка почки, СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2), увеличения уровня креатинина в 2 раза и более, смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин [26].

В DAPA CKD исследованы пациенты с ХБП, как с СД, так и без него. Критериями включения являлись 2-4 стадии ХБП (СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и показатели микроальбуминурии ≥ 200 мг/г). Первичные конечные точки - время снижения СКФ на ≥ 50%; терминальная стадия заболевания почек; почечная либо сердечно-сосудистая смерть. Вторичные конечные точки: – ухудшение функции почек; комбинированная конечная точка госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть; смерть по любой причине. В исследование вошли 4304 человека. Первичная точка снизилась на 44%, частота госпитализаций уменьшилась на 29% и, в целом, общая смертность снизилась на 31% [27]. При этом доказанные эффекты влияния назначения дапаглифлозина начинают проявляться с 4 месяца применения.

На сегодняшний день всё ещё продолжается исследование EMPA KIDNEY, которое содержит два критерия включения: СКФ от 45 до 75 мл/мин/1,73 м² и показатели микроальбуминурии ≥ 200 мг\г или СКФ<45, но ≥ 20 мл/мин/1,73 м², что способствовало включению большего спектра категорий пациентов с поражениями почек. [28]. Подобно DAPA CKD, изучаются пациенты как имеющие СД2, так и без него и сравнивается применение эмпаглифлозина с плацебо. В исследование вошло 5000 человек. Есть предпосылки предполагать, что данные, полученные в EMPA KIDNEY, могут привести к снижению порога СКФ, при котором разрешено применение ингибиторов SGLT2, до 20 мл/мин/1,73 м².

Подводя итог, можно резюмировать, что появление ингибиторов SGLT2 вызвало огромный интерес среди международного медицинского сообщества. На сегодняшний день накоплено большое количество данных, позволяющих с уверенностью заявить о доказанной эффективности их влияния на сахарный диабет в частности и на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в целом. Особенно впечатляющие данные ингибиторы SGLT2 продемонстрировали в отношении влияния на пациентов с сердечной недостаточностью. Их добавление к стандартной терапии СН продлевает жизнь в среднем на 6 лет. Причём имеется зависимость от возраста присоединения: так, при начале терапии в 55 лет, время продления жизни составляет 6,3 года, а добавление ингибиторов SGLT2 к традиционной терапии в 80 лет позволяет продлить жизнь пациента на 1,4 года. То же самое относится и к продолжительности жизни без госпитализаций: присоединение к стандартной терапии в 55 лет увеличивает промежуток времени до госпитализации на 8,3 года, а в 80 лет- на 2,7 года [29].

Но при этом, несмотря на впечатляющие данные исследований, сохраняется инертность по отношению к назначению ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике. [30]. Так, по данным Американской ассоциации эндокринологов, полученным при анализе карт участников клинических исследований за 2013–2020 гг., выявлено более 130000 пациентов с диагностированными СД 2 и ССЗ, и только у 20% из них в 2019 г. впервые были назначены препараты из группы SGLT2 [31]. Данные Российского федерального регистра больных сахарным диабетом тоже свидетельствуют о низкой доле пациентов, получающих ингибиторы SGLT2. Так, в виде монотерапии данный класс препаратов получала лишь 0,1%, в двойной комбинации- 0,34%, и лишь в качестве добавленного третьего препарата доля ингибиторов SGLT2 начинала достигать хотя бы 8,98% [32].

ВЫВОДЫ:

1. Ингибиторы SGLT2 снижают уровень глюкозы и глюкозотоксичность, опосредованно улучшая функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину.
2. Ингибиторы SGLT2 имеют впечатляющие результаты применения при уже имеющихся сердечно-сосудистых заболеваниях и достоверно снижают риск смертности от сердечно-сосудистых событий. Наиболее выраженные положительные эффекты данный класс препаратов демонстрирует при применении их при сердечной недостаточности, позволяя продлить жизнь пациентов, улучшить её качество и значительно сократить частоту госпитализаций. Полученные результаты исследований найдут отражение в новых рекомендациях по ведению больных с ХСН.
3. Ингибиторы SGLT2 имеют стойкий почечно-протективный эффект, уменьшая гиперфильтрацию, микроальбуминурию и снижая скорость прогрессирования ХБП. На сегодняшний день применение ингибиторов развешено при СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м², но результаты последних исследований позволяют рассчитывать на пересмотр в ближайшее время рекомендаций в сторону уменьшения порога до СКФ ≥ 20 мл/мин/1,73 м².
4. Субанализы проведённых исследований позволили накопить множество перспективных данных для дальнейшего изучения возможных механизмов действия и реализуемых эффектов ингибиторов SGLT2. Так, эмпаглифлозин существенно отдалял назначение инсулинотерапии, а дапаглифлозин показал уменьшение случаев развития сахарного диабета у пациентов, имеющих преддиабет. Является ли это класс-эффектом требует изучения и доказательств.
5. Ингибиторы SGLT2 продемонстрировали высокий профиль безопасности и переносимости.
6. Необходимо преодоление клинической инертности в назначении данного класса сахароснижающих препаратов, обеспечивающих сердечно-почечную защиту.

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: автор заявляет о финансировании работы из собственных средств.

 

Библиографический список.

1.       Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространённость Сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) Сахарный диабет. 2016;19(2):104-112. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Diabetes mellitus. 2016; 19(2):104-112 (In Russ.).] DOI.org/10.14341/DM2004116-17

2.       WHO Global report on diabetes 2016. – URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204871/9789241565257_eng.pdf;jsessionid=F322B1A1FC76B6D1B3FC77B5B3A72275?sequence=1

3.        W.B. Kannel, D.L. McGee. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241(19):2035-8. doi: 10.1001/jama.241.19.2035.

4.        G.A. Nichols , T.A. Hillier, J.R. Erbey, J.B. Brown. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001; 24; 1614-9. DOI: 10.2337 / diacare.24.9.1614.

5.       John Danesh. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2015; 314(1):52-60. DOI:10.1001/jama.2015.7008

6.       GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.  The Lancet. 2018; 392(10):1736–1788. DOI.org/10.1016/S0140-6736(18)32203-7

7.       Scott C.Thomson, Volker Vallon. Renal Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter Inhibitors. The American Journal of Cardiology.2019; 124(1); 28-35.

DOI.org/10.1016/j.amjcard.2019.10.027

8.       Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine MJ, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Diabetes Obes Metab. 2019; 21(5):1237-1250. DOI: 10.1111/dom.13648.

9.       Joseph E Cruz, Tania Ahuja, Mary Barna Bridgeman. Renal and Cardiac Implications of Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors: The State of the Science. Ann Pharmacother. 2018; 52(12):1238-1249. DOI: 10.1177/1060028018783661.

10.     Liu B, Wang Y, Zhang Y, Yan B.  Mechanisms of Protective Effects of SGLT2 Inhibitors in Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction. Curr Top Med Chem. 2019; 19(20):1818-1849. DOI: 10.2174/1568026619666190828161409

11.     Jiang-Ping Song, Liang Chen et al. Elevated plasma β-hydroxybutyrate predicts adverse outcomes and disease progression in patients with arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2020; 12(530):eaay8329. DOI: 10.1126/scitranslmed.aay8329

12.     Verma S. et al. Empagliflozin Increases Cardiac Energy Production in Diabetes: Novel Translational Insights Into the Heart Failure Benefits of SGLT2 Inhibitors. JACC Basic Transl Sci.2018; 3(5):575-87. DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.006

13.     Fathi, A., Vickneson, K.  Singh, J.S. SGLT2-inhibitors; more than just glycosuria and diuresis. Heart Fail Rev. (2020). DOI.org/10.1007/s10741-020-10038-w

14.     Verma S McMurray JVV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018; 61(10):2108-2117. DOI: 10.1007/s00125-018-4670-7.

15.     Мкртумян А.М., Маркова Т.Н., Мищенко Н.К. Анализ сердечно-сосудистой безопасности современных сахароснижающих препаратов. Кардиология. 2019; 59(7):76–83. [Mkrtumyan A.M., Markova T.N., Mishchenko N.K. Analysis of cardiovascular safety of novel glucose-lowering medications. Cardiologiia.2019; 59(7):76-83. (In Russ.).]  DOI.org/10.18087/cardio.2019.7.10267

16.     Stephen D Wiviott , Itamar Raz et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019; 380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

17.      Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E, Gause-Nilsson I. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15:37. DOI: 10.1186/s12933-016-0356-y.

18.     McMurray JVV et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

19.     Petrie MC, Verma S, Docherty KF, et al. Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes. JAMA. 2020; 323(14):1353-1368. DOI:10.1001/jama.2020.1906.

20.     McMurray JVV et al. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse‐outcomes in Heart Failure (DAPA‐HF) trial: baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2019; 21:1402-1411. DOI.org/10.1002/ejhf.1548

21.     Verma et al. Two Tales: One Story EMPEROR-Reduced and DAPA-HF. Circulation. 2020; 142: 2201–2204. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051122

22.     Packer M. Anker SD et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020; 383:1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190.

23.     Muthiah Vaduganathan et al. Empagliflozin Delays Need for Insulin Initiation in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease: Findings from EMPA-REG OUTCOME Diabetes 2020; 69(1): 30-OR. DOI.org/10.2337/db20-30-OR 24. Cherney D. et al. Renal Hemodynamic Effect of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus. Circuiation 2014; 129:587-97.

DOI.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005081

25.     Wanner C et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type   2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:323-334. DOI: 10.1056/NEJMoa1515920

26.     Vlado Perkovic , Meg J Jardine   et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med.  2019; 380(24):2295-2306. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744

27.     Heerspink HJL et al. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020; 35:274-282.

DOI.ORG/10.1093/NDT/GFZ290

28.     David Z. Cherney D. et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition and Cardiorenal Protection: JACC Review Topic of the Week. JACC 2019; 74:2511-2524. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.09.022.

29.     Muthiah Vaduganathan, Brian L Claggett et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. The Lancet 2020; 396: 121–128. DOI. org/10.1016/S0140-6736(20)30748-0

30.     Schernthaner et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes. Cardiovask Diabetol. 2020; 19:185. DOI.org/10.1186/s12933-020-01154-w

31.     Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. and on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SodiumGlucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs. The CVDREAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017; 136:249-59. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.029190.

32.     Дедов И.И., Шестакова М.В. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018; 21(3):144-159. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.А. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes mellitus. 2018; 21(3):144-159. (In Russ.).] DOI.org/10.14341/DM9686