Новиков Яков Семенович.

Россия, г. Новосибирск, Частное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт переподготовки и повышения квалификации специалистов здравоохранения», к.м.н., доцент, jakubkrzeminski2020@gmail.com.

Воногель Вячеслав Георгиевич.

Россия, г. Смоленск, ООО «Центр восстановительной медицины», директор, к.м.н., доцент, nanomedical@bk.ru.

Аннотация. Программированная клеточная гибель (ПКГ) является одним из ключевых звеньев патогенеза гастритов и язвенной болезни. Это механизм поддержания гомеостаза организма. Апоптоз является одним из видов ПКГ. Воздействие на апоптоз становится важным ключом к действенному современному патогенетическому лечению гастритов и язвенной болезни.

Ключевые слова: апоптоз, гастрит, язвенная болезнь, управляемый апоптоз.

APOPTOSIS: HEALTH AND DISEASE.

CHRONIC GASTRITIS AND GASTRODUODENAL ULCERS

Novikov Yakov Semenovich.

Russia, Novosibirsk, Private Institution of Additional Professional Education "Institute of Retraining and Advanced Training of Health Professionals", Ph.D of Medical Sciences, Associate Professor, jakubkrzeminski2020@gmail.com

Vonogel Vyacheslav Georgievich.

Russia, Smolensk, Center for Restorative Medicine, Director, Ph.D of Medical Sciences, Associate Professor, nanomedical@bk.ru

Abstract. Programmed cell death (PCD) is one of the key links in the pathogenesis of gastritis and peptic ulcer disease. This is the mechanism for maintaining the body's homeostasis. Apoptosis is a type of PCD. Impact on apoptosis is becoming an important key to effective modern pathogenetic treatment of gastritis and peptic ulcer disease.

Key words: apoptosis, gastritis, peptic ulcer disease, controlled apoptosis.

Болезнь каждого человека – это штучный эксперимент природы. Профессор А.И. Борохов.

Современная этиотропная и патогенетическая терапия гастритов и гастродуоденальных язв невозможна без принятия к сведению роли инфекционного агента (Helicobakter pylori – Нр) в развитии данных заболеваний. Вместе с тем, в сложнейшем патогенезе гастритов и язвенной болезни весомо присутствует такой общебиологический процесс, как апоптоз (вид клеточной гибели).

В характерном течении этих патологий апоптоз выступает в двух качествах сразу: приспособительном и повреждающем.

Иным словами, апоптоз является в данном случае фактором саногенеза и патогенеза одновременно. Именно поэтому в подобной ситуации антиапоптозная терапия в её «чистом виде» не выглядит целесообразной.

В данном аспекте речь идёт о возможности «поощрения» физиологического апоптоза незрелых и генетически изменённых клеток слизистой оболочки желудка (во избежание злокачественного перерождения), а также клеток, поражённых инфекционным агентом, с одновременным препятствованием излишнему апоптозу, ведущему к атрофии полноценных клеток с высокой вероятностью исхода в язву и рак.

«Управляемый» апоптоз на сегодняшний день является далеко не до конца решённой задачей, но отнюдь не представляет собой утопию. Имеются теоретические обоснования рациональной коррекции апоптоза. В клинике успешно применяется ряд групп лекарственных препаратов, прямо или косвенно влияющих на важные биохимические компоненты апоптозного цикла, – например, антиоксиданты, блокаторы Са2+ – каналов, иммуномодуляторы, цитокиновые препараты и др.

Разумеется, всё это должно происходить в обязательном сочетании с эрадикацией Нр коррекцией секреторных, нейротрофических, психоэмоциональных и других нарушений, входящих в патогенетический цикл.

1. Апоптоз в развитии хронических гастритов и гастродуоденальных язв. Злокачественное перерождение.

Вполне справедливо мнение: гастриты и гастродуоденальные язвы являются заболеваниями настолько сложными по механизму возникновения и развития, «что попытка отыскать какой-то один патогенетический фактор («решающее звено»), по-видимому, безнадежна» [1]. Однако в патогенетическом каскаде отчётливо просматривается апоптоз как одно из наиболее знаковых звеньев.

С.Я. Проскуряков, А.Г. Конопляников, В.Л. Габай (2006), основываясь на данных некоторых исследований последнего десятилетия, полагают, что эти данные «ослабляют» антитезу между некрозом и апоптозом [7]. Наряду со спорностью такого мнения, отличительные черты апоптоза, как вида гибели клетки, на сегодня весомо обоснованы морфологами.

Погибая путём апоптоза, клетка проходит следующие морфологические стадии:

• конденсация хроматина ядер
• дезинтеграция ДНК
• фрагментация ядер
• распад клетки на апоптозные тела
• поглощение апоптозных тел макрофагами или соседними клетками (например, эпителиоцитами) [5; 6; 12].

Утилизацию эпителием желудка продуктов распада собственных погибших клеток Л.И. Аруин называет «своего рода каннибализмом» [2].

При апоптозе не происходит стереотипной реакции воспаления на гибнущие клетки, так как содержимое этих клеток не попадает в межклеточное пространство в силу сохранения плотных мембран апоптозными телами [1; 2; 4-6; 12]. Из-за этого же обстоятельства, а также вследствие разрушения ДНК на первых стадиях апоптоза, не происходит заражения окружающих клеток и тканей неполноценным генетическим материалом [5; 6; 12].

Кроме регуляции эмбриогенеза, второй важнейшей общебиологической ролью апоптоза является поддержание структурного (тканевого) гомеостаза – гомеоморфоза по А.М. Уголеву и регуляция объёма тканей [2]. Апоптоз уравновешивает новообразование клеток [2]. В первую очередь, это относится к т.н. быстро обновляющимся тканям, в т.ч. слизистым оболочкам [2]. С помощью апоптоза ликвидируются клетки, поражённые бактериальным или вирусным агентом, а также генетически изменённые. Данный процесс не без причины называют «альтруистическим суицидом» [2].

Структурный гомеостаз (гомеоморфоз) тканей обеспечивается равновесием между новообразованием клеток(митоз) и их гибелью (апоптоз). Преобладание (абсолютное или относительное) митозов ведёт к гиперплазии, преобладание апоптозов – к атрофии [2]. С позиций общейпатологии В.В. Серов (1998) рассматривает гиперплазию и атрофию как процессы приспособления (адаптации) [9].

В отличие от программированной клеточной гибели (ПКГ), апоптоз не имеет однозначной генетической детерминанты, хотя в его стимулировании бесспорна роль экспрессии антионкогена р53, а в ингибировании – экспрессии протоонкогена bcl2 [1].

Генное управление апоптозом чрезвычайно сложно и полно всевозможных взаимосвязей.

То же относится к молекулярным и биохимическим механизмам апоптоза. Однако среди первых явно определяется, например, роль Fas(CD95)-рецепторов и Fas-лигандов.  Среди биохимических предпосылок избыточного апоптоза большинство авторов единодушно в признании повышенного содержания свободных кислородных и азотных радикалов в клетках и тканях [4; 6].

Нарушение физиологического апоптоза ведёт к невозможности эффективной элиминации незрелых или мутировавших клеток.  Вместе с тем, избыточный или ранний апостол приводит к уничтожению морфологически и функционально полноценных клеток [1].

Для хронических гастритов характерно ускорение клеточного обновления. Вследствие этого эпителиоциты не успевают подвергнуться полной дифференцировке, и на месте зрелых клеток оказываются молодые, малоспециализированные. Они неспособны вырабатывать HCl и пепсиноген. В этом сущность морфогенеза хронического гастрита [2].

Высокий уровень пролиферации при хронических гастритах обусловлен не только прямой стимуляцией, но и включением механизмов «отрицательной обратной связи» по П.К. Анохину [2]. Иными словами, усиление гибели клеток приводит к их повышенному новообразованию. Сама же усиленная пролиферация, в свою очередь, активизирует апоптоз. Нельзя не согласиться с Л.И. Аруиным (2000) в том, что «при суждении о пролиферации и апоптозе решить, где курица, и где яйцо, далеко не просто» [2; 13].

Е.И. Гальперин (2004) утверждает, что при развитии дисплазии и метаплазии апоптоз носит защитный характер и препятствует атрофии и раку [3]. Это утверждение видится верным лишь частично. Активность апоптоза в отношении незрелых и мутировавших клеток в условиях дис- и метаплазии как минимум не исключает распространения такой активности на полноценные клетки. Это, в свою очередь, способствует их гибели и ведёт к атрофии. Отсюда видно, насколько тонкой может быть грань между саногенетической и патогенетической сторонами апоптоза.

Результаты исследований последних лет указывает, что Helicobakter pylori (Hp), вызывающий почти 90% хронических гастритов, стимулирует апоптозы [2; 14; 15]. При Нр-гастрите апоптозный индекс резко возрастает. Апоптозы видны не только на поверхности валиков (как в норме), но и по всей длине желёз [2]. Больше всего апоптозных телец в железах желудка находят при Нр-гастритах с циркулирующими антиканаликулярными антителами. Полагают, что именно эти антитела принимают участие в развитии атрофии слизистой оболочки [2; 16].

Причиной апоптоза является сам Нр, но не вызванное им воспаление. Это доказывается отсутствием корреляций величины апоптозного индекса со стадией воспалительного процесса. Главное же доказательство – снижение апоптозного индекса до нормальных показателей после эрадикации Нр [2; 17].

Считается, что Нр индуцируют апоптоз посредством продуктов своей жизнедеятельности. Их липополисахариды, введённые в желудок, усиливают апоптозную активность почти в 100 раз [2; 18]. Апоптоз вызывает и аммиак, образованный при расщеплении мочевины уреазой Нр [2; 19].

Адгезия Нр сопровождается нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки желудка [2]. Вырабатываемые лейкоцитами активные метаболиты кислорода и окись азота относят к наиболее активным индукторам апоптоза. Таким образом, их продуцирование в зоне воспалительного инфильтрата происходит в рамках иммунного ответа на инфекцию [1]. Одно из отличий апоптоза от некроза – отсутствие лейкоцитарной реакции при апоптозе. Лейкоцитарная реакция при Нр-ассоциированном апоптозе расценивается как его причина, а не следствие [2].

Существуют данные о том, что Нр активизирует Fas-рецепторную и Fas-лигандную систему эпителиальных клеток [2; 20]. Таким образом, под воздействием Нр происходит не только индивидуальный, но и групповой апоптозный суицид клеток [2]. При этом клетка, в которой Нр активизировал Fas-лиганд, убивает соседнюю клетку, где тем же инфекционным агентом был активизирован Fas-рецептор. Учитывая известную способность эпителия наравне с фагоцитами пожирать апоптозные тельца, на которые распались соседние клетки, получается картина «прямого каннибализма» [2]. Очевидна роль данного процесса в развитии атрофических и эрозивных процессов в слизистой желудка.

Но – вместе с тем! – имеются результаты исследований, свидетельствующие, что преобладание пролиферации или апоптоза зависит от вида штамма Нр. Наиболее всего стимулируют пролиферацию эпителиоцитов цитотоксические штаммы Нр. При заражении одним из них (CagA +VacA+sla) апоптозный индекс ниже, чем при инфицировании CagA – штаммами Нр и, более того, не отличается от апоптозного индекса в норме [1]. В этом случае значительно стимулируется пролиферация с уменьшением апоптоза, что позволяет выжить эпителиоцитам с повреждённой ДНК и накапливаться значение в канцерогенезе [1].

CagA+VacA+sla штамм, наряду с другими наиболее цитотоксичными штаммами Нр, встречается редко. Возможно, именно этим обстоятельством объясняется сравнительно небольшой процент больных раком желудка среди всех инфицированных Нр [1].

Вопрос зависимости стимуляции пролиферации от вида штамма Нр представляется крайне важным. В случае его решения станет реально возможным определение точных критериев тактики обязательного лечения пациентов с бессимптомным течением хронических хеликобактериальных гастритов. Именно из них формируется группа больных атрофическим гастритом с кишечной метаплазией с большой вероятностью развития в рак [1].

О.П. Алексеева (2004) полагает, что 80% всех предраковых состояний приходится на Нр-ассоциированные формы гастрита. При этом поверхностные изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) – на стадии инфицирования Нр и поверхностного гастрита – являются обратимыми. На стадии же начавшейся дис- и метаплазии СОЖ, а также атрофии речь идёт о необратимых изменениях [3]. Нр-ассоциированный гастрит антрального отдела развивается с исходом в язву желудка, а мультифокальный Нр-ассоциированный пангастрит ведёт к раку. По данным О.П. Алексеевой, в России от 80% (в ряде регионов до 100%) населения инфицировано Нр. В странах Европы этот процент варьирует от 30% до 45% [3].

Некоторым авторам данный взгляд кажется «слишком категоричным». В частности, В.В. Серов (1998) говорит о наличии Нр в желудке «у совершенно здоровых людей … в довольно большом количестве, …что противоречит первому постулату триады Генле – Коха о роли возбудителя… Скорее всего, речь идёт о микроорганизме, который всегда был в желудке, т. е., о комменсале» [10]. Вместе с тем, говоря о спорности этиологической роли Нр, автор не склонен отрицать прямого участия Нр в патогенезе гастритов и ЯБЖ [10]. «…Наука переживает очередной «бум» открытия, которое со временем будет по достоинству оценено» (В.В. Серов, 1998).

Перспективнейшее направление врачевания XXI века – доклиническая (саногенетическая) медицина в отношении профилактики гастродуоденальных язв и рака желудка означает раннее выявление стадии Нр-инфицирования слизистой оболочки желудка и раннюю же коррекцию морфо-функциональных расстройств, вызванных Нр. Ранняя эрадикация Нр пока включает в себя ряд нерешённых вопросов, решение которых придёт по мере развития антибактериальной терапии (см.  раздел 2.3.).

В аналогичном ключе видится и продолжение всестороннего изучения процесса пролиферации эпителиоцитов, несмотря на уже имеющийся значительный объём клинических и экспериментальных фактов по этому вопросу. Л.И. Аруин с соавторами (1998) считают: «…Между звеньями известной цепи событий от гастрита до рака желудка находится главный компонент, определяющий их неумолимую последовательность – ускоренная пролиферация эпителиоцитов» [1].

При этом нельзя забывать, что активность пролиферации не всегда напрямую зависит от Нр. Установлено, что Нр усиливает пролиферацию как в антральном отделе, так и в теле желудка. Однако, в антральном отделе нормализация индекса пролиферации (метки Ki-67) наступала даже не по полной эрадикации Нр, а уже после его подавления. Но в теле желудка нормализация данного индекса наступала лишь по прошествии шести месяцев после полной эрадикации Нр [1]. В отличие от апоптозной активности, стимуляция пролиферации связана не только с самим возбудителем, но и выраженностью воспаления, в частности, степенью лимфоцитарной инфильтрации [1]. А, как указывалось выше, вырабатываемые лейкоцитами свободные радикалы способны индуцировать Нр-ассоциированный апоптоз [2]. Единство и борьбу саногенеза и патогенеза в полной мере характеризует соперничество и взаимное дополнение двух противоположных процессов – пролиферации и апоптоза.

Как говорилось выше, существует прямая связь между инфицированием Нр, апоптозом и перерастанием хронического гастрита в язву (с учётом и того, в каком отделе желудка локализуется процесс). У Нр-инфицированных больных гастродуоденальные язвы заживают значительно хуже, чем у больных после эрадикации [2]. Хронизации язв способствует высокая апоптозная активность эпителия [2, 32]. Об участии апоптоза в хронизации Нр-ассоциированных язв свидетельствует, в частности, то, что в эксперименте у инфицированных животных пролиферация возрастала на 40%, а гибель клеток путём апоптоза – на 270%, то есть, более, чем в 3,5 раза [2]. Пролиферация эпителия была почти одинаковой как у Нр-инфицированной группы животных, так и у контрольной группы, где язва была моделирована без участия Нр. Однако, апоптозов в присутствии Нр наблюдалось неизмеримо больше.

В силу сказанного, можно определить Нр как один из важнейших факторов, превращающих апоптоз из саногенетического механизма в механизм патогенетический при возникновении хронических гастритов, а также при их развитии с исходом не только в язву, но и в рак. Атрофия, вызываемая апоптозом, относится, с точки зрения общей патологии, к приспособительным (адаптивным) процессам. В условиях бурной пролиферации, дисплазии и метаплазии адаптивная роль атрофии является положительной. Но эта же самая роль становится отрицательной в случае распространения атрофии на полноценные клетки СОЖ.

Наблюдение участвующих общепатологических процессов, определение и анализ их роли необходимы не только для своевременной и достоверной диагностики. Без этого вряд ли возможно избрание рациональной лечебной тактики. Она, в свою очередь, предполагает коррекцию не данных процессов как таковых, а их отрицательной роли и последствий на текущем временном отрезке, в условиях конкретного целостного организма и всего комплекса воздействующих на него внешних условий. Подобную точку зрения отражает суждение И.В. Давыдовского (1968): «Всё, что мы называем физиологическим или патологическим, является бесконечным рядом «плюс»- и «минус»- вариантов приспособительных актов» [10].

1. Подходы к рациональной профилактике и терапии хронических гастритов и гастродуоденальных язв. Противораковая тактика.

За последние два десятилетия ряд разделов общей патологии претерпел значительные (если не сказать – революционные) изменения. В их числе учение о начале и окончании патологического процесса в организме человека.

И.В. Давыдовский (1961, 1962, 1968) выдвинул учение о «преморбидном периоде» («предболезни»). Он характеризовал этот период наличием функциональных расстройств и отсутствием структурных, морфологических изменений (относя то же самое и к периоду «постболезни», «постморбидному») [8,9]. Однако, с развитием методов прижизненного морфологического исследования. Патогистологии и молекулярной биологии стало вполне очевидно: и до начала расстройств функции, и после окончания таковых имеются изменения структуры, – начиная с молекулярного уровня.

Д.С. Саркисов (1988, 1990), развивая учение И.В. Давыдовского, вместо прежней концепции «пре- и постморбидного периодов» предложил новую: «пре- и постклинического бессимптомных периодов болезни» [8,9]. В своих работах он убедительно доказал, что начальный (доклинический) период болезни проявляется не функциональными, а морфологическими изменениями на микроуровне. Этот период охватывает вначале уровень молекулярных структурных изменений, затем ультраструктурных, и, в конечном счёте, тканевых и органных [8]. При этом функциональных нарушений (и, соответственно, клинической симптоматики) не отмечается на протяжении довольно длительного времени вследствие включения компенсаторных механизмов. «В свете этих данных положение о «первичных функциональных изменениях и вторичных морфологических» меняется на противоположное – первые клинические признаки болезни в большинстве случаев появляются тогда, когда патологический процесс нередко уже далеко заходит в своём морфологическом оформлении» (Д.С. Саркисов, 1990).

В постклиническом периоде болезни, по Саркисову, морфологические изменения убывают от уровня тканей и органов до молекулярного уровня [9]. Расстройства функции и клиническая симптоматика исчезают на определённом этапе, но при этом сохраняются структурные изменения [8,9]. В связи с этим постклинический период считается бессимптомным так же, как и период доклинический (Д.С. Саркисов, 1988, 1990).

Реальная ранняя диагностика должна приходиться на доклинический период развития патологии, а реальная реабилитация должна осуществляться вплоть до окончания постклинического периода.

В свете сказанного, рациональная лечебно-профилактическая тактика применительно к хроническим гастритам, а также их последствиям и осложнениям, должна выглядеть следующим образом:

1. Диагностика первичного Нр-инфицирования слизистой оболочки желудка, профилактическая коррекция.
2. Диагностика и коррекция морфо-функциональных расстройств на стадии развития Нр-ассоциированного гастрита, эрадикация Нр.
3. Диагностика и коррекция морфо-функциональных расстройств на стадии образования Нр-ассоциированных гастродуоденальных язв, эрадикация Нр.
4. Эффективная реабилитация больных при активном наблюдении морфо-функциональной динамики.

Пункт 1 соответствует доклиническому периоду, пункт 4 – постклиническому периоду болезни, пункты 2 и 3 – периоду развёрнутых клинических проявлений.

Очевидно, что при названной тактике критерии оценки состояния пациента основаны не столько на клинической симптоматике, сколько на данных объективного клинико-морфологического и клинико-функционального обследования.

Перечисленные пункты включают в себя довольно обширный объём диагностических и лечебных действий. Поэтому остановимся лишь на тех из них, которые близки к тематике данного обзора.

1. Ранняя диагностика Нр-инфицирования.

В данном случае методики должны быть по возможности неинвазивными, пригодными для скрининга, недорогими. Следует учитывать и то, что при эндоскопии можно «не угадать» место для взятия биоптата и получить ложноотрицательный результат [4].

А.Н. Маянский (1999) выделяет следующие методики:

А)     Респираторный тест с мочевиной (breath urea test). В его основе лежит неинвазивное выявление уреазной активности в желудке, единственным источником которой является Нр. Обследуемый принимает в пищу мочевину, помеченную радиоактивным углеродом. Она расщепляется на аммиак и углекислый газ под влиянием уреазы, вырабатываемой Нр. СО2 всасывается в кровь с последующим выделением через лёгкие. Его начинают регистрировать в первые же минуты после приёма мочевины. Метод видится высоконадёжным, т.к. он отражает суммарную метаболическую активность бактерий, независимо от места колонизации [4; 5].

Б)      Определение сывороточных антител против антигенов Нр методом иммуноферментного анализа. Антитела можно обнаружить в крови и слюне. Достоинство метода в достоверности, относительной простоте и дешевизне. К недостаткам относится инерционность: результат остаётся положительным в течение месяца после ликвидации инфекции. Это затрудняет слежение за эффективностью антибактериальной терапии и полнотой элиминации Нр [4].

2.2.   Диагностика Нр-инфицирования при наличии клинической симптоматики (по А.Н. Маянскому,1999).

А)     Получение культуры Нр из эндоскопических биоптатов.

Б)      Микроскопия отпечатков биоптатов слизистой оболочки.

В)      Определение уреазной активности в биопсийном материале или в содержимом желудка.

Г)      Выявление антител к хеликобактерным антигенам.

Д)      Тестирование исследуемого материала на присутствие хеликобактерной ДНК.

Е)      Диагностика при помощи полимеразной цепной реакции присутствия Нр по фрагментам его генома в желудочном соке (в частности, генов ureA, ureB, ureC).

2.3.   Эрадикация Нр.

Открытие хеликобактериоза радикально изменило подходы к лечению гастритов и гастродуоденальных язв. Традиционная патогенетическая терапия сегодня неизменно сочетается с применением этиотропны (антибактериальных) средств [4].

Соглашения Маастрихт II на основе доказательной базы оговаривают начало эрадикации Нр на уровне хронического гастрита. Терапия 1-й линии длится 7 дней с применением ИПП. Терапия 2-й линии включает препараты висмута и 2 антибиотика [4]. Одна из наиболее хорошо зарекомендовавших себя схем: Де-нол плюс амоксициклин и кларитромицин. Де-нол образует комплекс с бактериальной мембраной и вызывает её лизис, что обусловливает бактерицидный эффект. Кроме того, он обладает протекторным действием по отношению к СОЖ [1].

По критериям, обозначенным в протоколе Маастрихт II, контроль эффекта антибактериальной терапии должен проводиться не ранее, чем через 4 недели после лечения.

На сегодня остаётся не до конца решённым вопрос о ранней эрадикации Нр (в её привычном виде, с применением антибиотиков). В основном, это вызвано общей для любой антибактериальной терапии проблемой: возможностью получения резистентного штамма микроорганизма – возбудителя.

2.4.   Индикация апоптоза.

В клинико-морфологической практике наиболее часто пользуются методом светооптической микроскопии биопсийного материала. При этом клетки окрашиваются флюорохромным красителем, способным проникать через неповреждённую клеточную мембрану, – например, акридиновый оранжевый [1].

Достоверными и информативными, но не всегда технически доступными методами являются электронная микроскопия, а также исследования на основе внесения активной метки в разрывы и концевой отдел (TUNEL-метод) ДНК [1; 5; 6].

2.5.   Коррекция апоптоза.

В случае хронических гастритов и гастродуоденальных язвсредствами, напрямую влияющими на процесс апоптоза, являются антиоксиданты, блокаторы Са+- каналов, иммуномодуляторы, цитокиновые препараты [1; 5; 8]. Другие группы препаратов (например, ИПП) способны влиять на апоптоз косвенным образом. Действием, непосредственно направленным на коррекцию апоптоза, с полным основанием можно считать эрадикацию Нр.

С.Я. Проскуряков с соавторами (2000,2006) видят перспективный метод подавления инфекционного процесса в стимуляции апоптотической гибели клеток – мишеней, с которой напрямую связана эффективность эрадикации внутриклеточных патогенов [7; 21]. Возможно, это способно стать тактикой выбора ранней эрадикации Нр без использования антибиотиков. Те же авторы в качестве препаратов для антинекрозной и антиапоптозной терапии предлагают антиоксиданты, блокаторы Са2+- каналов и ингибиторы протеаз [7; 21].

Очевидно, что основная задача «управляемого» апоптоза заключается в эффекте стимуляции апоптоза неполноценных и поражённых инфекционным агентом клеток и супрессии апостолической (а при инфекционном процессе и некротической) гибели здоровых клеток. Этот эффект может обеспечиваться рациональным сочетанием известных групп лекарственных препаратов, стимулирующих или ингибирующих апостолический цикл, а также воздействием на процессы, находящиеся в патогенетической связи с апоптозом.

Библиографический список.

1.      Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. Файлы. Академическая и специальная литература. Медицинские дисциплины. – Москва: Триада-X, 1998. – 496 с.

2.      Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения. // Клиническая медицина. – 2000. – № 1. – С. 5–10.

3.      Гальперин Е.И., Алексеева О.П. Превентивная гастроэнтерология. Материалы заседания Федерального гастроэнтерологического Центра ПФО РФ (05.10.04.)

4.      Микробиология для врачей: (Очерки патогенет. микробиологии) / А. Н. Маянский; Нижегор. гос. мед. акад. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999. – 392 с.

5.      Программированная клеточная гибель / А.П. Новожилова, Н.Н. Плужников, В.С. Новиков и др.; Под ред. В.С. Новикова; Воен.-мед. акад. – Санкт-Петербург: Наука, 1996. – 276 с.

6.      Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). – Москва, Медицина, 2001. – 538 с.

7.      Проскуряков С.Я., Конопляников А.Г., Габай В.Л. Клеточный некроз в генезе и терапии болезней. // Терапевтический архив. – 2006. – № 1. – С. 65–69.

8.      Очерки истории общей патологии / Д.С. Саркисов; АМН СССР. – Москва: Медицина, 1988. – 333 с.

9.      Саркисов Д.С. Клинико-анатомическое направление на современном этапе развития медицины. // Клиническая медицина. – 1990. – № 3. – С. 3–7.

10.    Патологическая анатомия: Курс лекций / М.А. Пальцев, В.В. Серов, О.А. Склянская и др.; Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. – Москва: Медицина, 1998. – 639 с.

11.    Этюды врачевания. И не только / А. Борохов. – Смоленск: Изд-во «Смол. гор. тип.», 2005. – 547 с.

12.    Brenner Sydney, Horvitz Robert, Sulston John Nobelpriset i fysiologi eller medicin ar 2002 för deras upptäckter rörande «genetisk reglering av organutveckling och programmerad celldöd» – Nobelkomitten, Kongl Carolinska medico chirurgiska Institutet, Stockholm, 2002.

13.    Shirin H, Moss S.F. Helicobakter pylori induced apoptosis. Gut. – 1998. – Vol. 43. – P. 592–594.

14.    Jones N.L. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of Hp-infection. Amer. J. Pathol. – 1997. – Vol.151. – P.1695–1703.

15.    Moss S. F., Calam J., Agarwal et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by H. pylori // Gut. / – 1996. – Vol. 38. – P. 498–501.

16.    Steiniger H., Faller G., Dewald E., Brabletz T. Apoptosis in chronic gastritis and his correlation with antigastric autoantibodies // Virchows Arch. – 1998. Vol. 433. – P. 13–18.

17.    Kohda K., Tanaka K., Aiba Y. Et al. Role of apoptosis induced by Helicobocter pylori infection in the development of duodenal ulcer // Gut. – 1999. – Vol. 44. – P. 456–462.

18.    Piotrowski J. Induction o acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobocter pylori lipopolysaccharide // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32. – P. 203–211.

19.    Tsuji M., Kawano S., Tsuji M. Et al. Cell kinetics of mucosal atrophy in rat stomach induced by long term administration of ammonia // Gastroenterology. – 1993. – vol. 104. – P. 796–801.

20.    Houghton J., Korah R. M., Condon M. R., Kim K. H. Apoptosis in Helicobacter pylori associated gastric and duodenal ulcer disease is mediated via the Fas antigen pathway // Dig. Dis Sci. – 1999. – Vol. 44. – P. 465–478.

21.    Проскуряков С.Я., Иванников А.И., Скворцов В.Г., Бикетов С.Ф. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций. // Иммунология. – 2000. – № 4. – С. 44–56.